ردیابی روند در سری داده های پر سر و صدا: کاربرد سری های Biomarker

Carine A. Bellera ، James A. Hanley ، Lawrence Joseph ، Peter C. Albertsen ، تشخیص روند در سری داده های پر سر و صدا: کاربرد به سری Biomarker ، مجله آمریکایی اپیدمیولوژی ، جلد 167 ، شماره 9 ، 1 مه 2008 ، صفحات 1130 1139 ،https://doi. org/10. 1093/aje/kwn003

اشتراک گذاری فیلتر جستجوی NAVBAR موبایل جستجو اصطلاح جستجو را وارد کنید فیلتر جستجوی NAVBAR وارد جستجوی اصطلاح جستجو شوید

خلاصه

تعریف تغییر در وضعیت سلامت یا در وضعیت بیماری بر اساس افزایش پایدار (یا کاهش) در یک نشانگر تجاری با گذشت زمان معمول است. با این حال ، چنین مشاهدات غالباً مشمول تنوع مهم غیر مرتبط با فرآیند بیولوژیکی اساسی هستند. نویسندگان با توجه به وجود تنوع تصادفی ، روشی را برای ارزیابی قوانینی که یک رویداد را بر اساس افزایش متوالی (یا کاهش) در مشاهدات تعریف می کنند ، پیشنهاد می کنند. آنها بررسی می کنند که چگونه این قوانین به درستی یک مسیر واقعاً در حال افزایش نشانگر را شناسایی می کنند و برعکس ، چند بار می توانند یک سری واقعاً پایدار یا یک سری به آرامی در حال افزایش را تشخیص دهند. این روش به شبیه سازی مجموعه داده های واقع گرایانه و پیشرفته متکی است که به طور دقیق تغییرات سیستماتیک و تصادفی مشاهده شده در سری نشانگر را منعکس می کند. این شبیه سازی های انعطاف پذیر و مبتنی بر تجربی ، تخمین حساسیت و ویژگی قوانین افزایش متوالی را به عنوان تابعی از روند اساسی ، میزان تغییر تصادفی و برنامه اندازه گیری (فرکانس و مدت پیگیری) امکان پذیر می کنند. نویسندگان این رویکرد را با سری Postradiotherapy از آنتی ژن اختصاصی پروستات نشان می دهند ، جایی که سه افزایش متوالی در آنتی ژن خاص پروستات نشانگر نارسایی درمانی است. داده ها با استفاده از یک مدل تغییر سلسله مراتبی بیزی شرح داده شده است. این روش به ویژه انعطاف پذیر است و می تواند برای ارزیابی سایر قوانینی که قصد دارد به طور دقیق برآمدگی ها (رکود) در سایر سری داده های پر سر و صدا ، از جمله سایر داده های پزشکی یا سایر مناطق کاربردی ، به طور دقیق استفاده شود ، مورد استفاده قرار گیرد.

خصوصیات بالینی یا بیولوژیکی یک فرد که به طور مکرر اندازه گیری می شود ، اغلب برای ارزیابی تغییر در وضعیت سلامت یا در حالت بیماری استفاده می شود. مثالها شامل سقوط از منحنی رشد (وزن ، قد) برای نشان دادن عدم پیشرفت در نوزادان جوان و با گسترش مشکلات رشد است. تغییر ناگهانی در سطح گنادوتروپین کوریونی انسان برای تشخیص بارداری. یا کاهش سلول های T CD4 به عنوان نشانگر پیشرفت ویروس نقص ایمنی انسان. به طور مشابه در انکولوژی ، نشانگرهای زیستی به طور گسترده ای برای نظارت بر رشد یا رشد مجدد تومور و در نتیجه با گسترش ، شروع بیماری یا پیشرفت استفاده می شوند. مثالها شامل آنتی ژن اختصاصی پروستات (PSA) برای سرطان پروستات (1-3) ، آنتی ژن سرطان 125 برای سرطان تخمدان (4) یا آنتی ژن کارسینومبرئونیک در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال است (5). پس از درمان سرطان ، هدف اصلی پیش بینی عود بالینی ، معمولاً به صورت عود موضعی یا دوردست است. در چنین مواردی ، یک درمان ثانویه می تواند آغاز شود ، که معمولاً در صورت امکان در اسرع وقت مؤثرتر است ، یعنی حتی قبل از مشاهده خرابی موضعی یا دوردست. بنابراین نشانگرهای زیستی به ویژه با ارزش هستند زیرا می توانند پیشرفت (از طریق آزمایش خون ساده) را نشان دهند ، حتی اگر هنوز هیچ پیشرفت بالینی مشاهده نشده باشد (معمولاً از طریق آزمایشات تهاجمی تر مانند بیوپسی یا اسکن استخوان). با توجه به تغییرپذیری نشانگرهای زیستی ، بنابراین ارائه قوانینی که به طور دقیق افزایش مقادیر واقعی نشانگر تجاری را تشخیص دهند ، بسیار مهم است.

در این مقاله ، ما روشی را برای ارزیابی قوانینی که وقایع را بر اساس افزایش متوالی (یا کاهش) در مقادیر یک نشانگر تعریف می کند ، با توجه به وجود تنوع تصادفی ارائه می دهیم. ما با استفاده از سری PSA Postradiotherapy ، رویکرد خود را نشان می دهیم ، جایی که نارسایی بیوشیمیایی به عنوان عود سرطان شناسایی شده با افزایش سطح PSA تعریف می شود. با این حال ، بحث در مورد تعریف الگوی رو به افزایش PSA ادامه دارد ، و تا سال 1996 از تعاریف مختلفی استفاده شد. در سال 1996 ، پانل اجماع انجمن رادیولوژی درمانی و انکولوژی آمریکا (ASTRO) دستورالعمل هایی را برای متحد کردن جامعه علمی در مورد استفاده از یک تعریف واحد ارائه داد که می تواند گزارش و مقایسه نتایج درمانی را استاندارد کند. این پانل سه PSA متوالی را به عنوان تعریف مناسب از نارسایی بیوشیمیایی به دنبال پرتودرمانی در نظر گرفت (6). با این حال ، تا به امروز ، مطالعاتی که در مورد عملکرد این قانون بررسی شده است ، بر توانایی های آن برای پیش بینی نتایج بالینی دوردست متمرکز شده و یافته های متناقض را ارائه داده اند (7-9). مهمتر اینکه ، آنها مقادیر PSA مشاهده شده را به ارزش چهره گرفتند ، که بدین ترتیب مورد تجزیه و تحلیل قرار گرفتند که گویی غلظت PSA واقعی را نشان می دهند. به عنوان مثال ، حساسیت با ارتباط بین یک نتیجه از راه دور خاص (حضور متاستاز ، وضعیت حیاتی) و اینکه آیا سری PSA فردی حداقل سه افزایش PSA مشاهده شده را ارائه می دهد ، برآورد شد. سطح PSA مشاهده شده ، با این حال ، یک آمالگام از غلظت PSA واقعی غیرقابل کنترل و تغییر تصادفی (خطاهای اندازه گیری و تغییرات بیولوژیکی کوتاه مدت غیر مرتبط با اندازه تومور) است که ، مشابه سایر نشانگرها ، می تواند تأثیر زیادی در سری PSA مشاهده شده داشته باشد(10 ، 11). بنابراین ، هنگام جستجوی یک الگوی خاص ، باید تنوع PSA را به حساب آورد.

به خوبی تشخیص داده شده است که غلظت PSA در حال افزایش قبل از چندین سال از نارسایی بالینی است. به همین دلیل ، اغلب به عنوان نشانه ای برای درمان نجات استفاده می شود (12). بنابراین ، با توجه به پیامدهای احتمالی درمانی ، یک نکته اساسی ، قبل از اینکه فرد در نظر بگیرد که حتی یک مسیر PSA کاملاً اندازه گیری شده با نتایج بالینی ارتباط دارد ، این است که چگونه این قاعده سه به درستی بالا می رود ، یک مسیر PSA را که واقعاً در حال افزایش است ، مشخص می کند و هر چند وقت یکبار می تواندیک سری را که واقعاً پایدار است یا فقط به آرامی در حال افزایش است ، برای آنچه هست ، بشناسید. جای تعجب آور است که این موضوع مرحله اول با توجه به اینکه روشهای آماری با موفقیت تغییرات طولی در PSA را برای پیش بینی شروع سرطان پروستات (15-15) یا عود بیماری پس از درمان ، به دانش ما ارزیابی نکرده است ، به دانش ما ارزیابی نشده است. 16 ، 17).< SPAN> به خوبی تشخیص داده شده است که افزایش غلظت PSA قبل از نارسایی بالینی تا چند سال پیش می رود. به همین دلیل ، اغلب به عنوان نشانه ای برای درمان نجات استفاده می شود (12). بنابراین ، با توجه به پیامدهای احتمالی درمانی ، یک نکته اساسی ، قبل از اینکه فرد در نظر بگیرد که حتی یک مسیر PSA کاملاً اندازه گیری شده با نتایج بالینی ارتباط دارد ، این است که چگونه این قاعده سه به درستی بالا می رود ، یک مسیر PSA را که واقعاً در حال افزایش است ، مشخص می کند و هر چند وقت یکبار می تواندیک سری را که واقعاً پایدار است یا فقط به آرامی در حال افزایش است ، برای آنچه هست ، بشناسید. جای تعجب آور است که این موضوع مرحله اول با توجه به اینکه روشهای آماری با موفقیت تغییرات طولی در PSA را برای پیش بینی شروع سرطان پروستات (15-15) یا عود بیماری پس از درمان ، به دانش ما ارزیابی نکرده است ، به دانش ما ارزیابی نشده است. 16 ، 17. به همین دلیل ، اغلب به عنوان نشانه ای برای درمان نجات استفاده می شود (12). بنابراین ، با توجه به پیامدهای احتمالی درمانی ، یک نکته اساسی ، قبل از اینکه فرد در نظر بگیرد که حتی یک مسیر PSA کاملاً اندازه گیری شده با نتایج بالینی ارتباط دارد ، این است که چگونه این قاعده سه به درستی بالا می رود ، یک مسیر PSA را که واقعاً در حال افزایش است ، مشخص می کند و هر چند وقت یکبار می تواندیک سری را که واقعاً پایدار است یا فقط به آرامی در حال افزایش است ، برای آنچه هست ، بشناسید. جای تعجب آور است که این موضوع مرحله اول با توجه به اینکه روشهای آماری با موفقیت تغییرات طولی در PSA را برای پیش بینی شروع سرطان پروستات (15-15) یا عود بیماری پس از درمان ، به دانش ما ارزیابی نکرده است ، به دانش ما ارزیابی نشده است. 16 ، 17).

ما پیشنهاد می کنیم که حساسیت و ویژگی قاعده سه افزایش متوالی را با شبیه سازی داده هایی که شبیه آنچه به طور تجربی مشاهده می شود، ارزیابی کنیم. ما یک ارزیابی تجربی شبیه سازی شده از معیار ASTRO را با مقایسه سری های PSA مشاهده شده با مسیرهای PSA واقعی زیربنایی انجام دادیم. رویکرد تخمین ما متکی به شبیه سازی مجموعه های داده واقعی و پیچیده است که به دقت تغییرات سیستماتیک و تصادفی مشاهده شده در سری PSA را منعکس می کند. ابتدا، با استفاده از گروهی از مردان تحت درمان سرطان پروستات موضعی با رادیوتراپی، مسیرهای اصلی PSA «بدون خطا» و همچنین تنوع اندازه گیری های PSA را با برازش یک مدل نقطه تغییر سلسله مراتبی تخمین زدیم. در مرحله بعد، سری های PSA واقعی را تولید کردیم، یعنی آن هایی که معمولاً قابل مشاهده هستند. برای اینکه سری های شبیه سازی شده ما محتمل ترین شکل های سری PSA پس از رادیوتراپی معمولی را داشته باشند، فرآیند شبیه سازی خود را بر اساس تخمین های ارائه شده توسط مدل سلسله مراتبی خود قرار دادیم. سپس ما حساسیت و ویژگی قانون سه افزایش متوالی را با مقایسه سری PSA واقعی شبیه سازی شده با پروفایل های واقعی PSA زیربنایی تخمین زده ایم. علاوه بر افزایش حجم نمونه موثر و ارائه داده های واقعی، این استراتژی شبیه سازی به ویژه انعطاف پذیر است، زیرا به فرد اجازه می دهد عملکرد قاعده تصمیم گیری را تحت تنظیمات متغیر ارزیابی کند: زمان بندی های مختلف اندازه گیری، روندهای مختلف نشانگر واقعی زیربنایی، یا مقادیر مختلفتنوع در اندازه گیری هاتا جایی که ما می دانیم، چنین ارزیابی هنوز پیشنهاد نشده است. علاوه بر این، اگرچه قانون سه افزایش بیشتر مورد استفاده قرار می گیرد (18)، ما قانون هیوستون را نیز ارزیابی کردیم، که برای عملکرد بهتر از معیار ASTRO (19-21) پیشنهاد شده است. این معیار به عنوان افزایش 2 نانوگرم در میلی لیتر بالاتر از نادر PSA تعریف می شود.

ما همچنین بر انعطاف پذیری مدل های نقطه تغییر سلسله مراتبی بیزی تأکید می کنیم و نشان می دهیم که این مدل ها به راحتی ویژگی های پیچیده داده های ما از جمله متغیرهای درون و بین سری، الگوهای پیچیده سری در طول زمان، قالب نامتعادل را در نظر می گیرند. از داده ها (برنامه های مختلف پیگیری)، و دقت غیر ثابت اندازه گیری ها.

در این مقاله ، ما ابتدا یک گروه مبتنی بر جمعیت 470 مرد را که برای سرطان پروستات بومی شده با رادیوتراپی تحت درمان قرار گرفته اند ، توصیف می کنیم و پروفایل های PSA واقعی فردی و همچنین تنوع PSA را با قرار دادن یک مدل تغییر سلسله مراتبی بیزی تخمین می زنیم. در مرحله بعد ، ما سری PSA واقع گرایانه را با استفاده از پیش بینی های مدل سلسله مراتبی خود شبیه سازی می کنیم. سرانجام ، ما با مقایسه سری واقع گرایانه تولید شده با پروفایل های PSA واقعی تخمین زده شده ، حساسیت و ویژگی قاعده سه افزایش متوالی را تخمین می زنیم.

مجموعه داده PSA

داده ها به صورت گذشته نگر از یک گروه مبتنی بر جمعیت که توسط رجیستری تومور کانکتیکات مشخص شده است ، مونتاژ شدند. این مردان 75 سال یا جوان تر بودند و در سال 1990 و 1992 به سرطان موضعی مبتلا به سرطان موضعی تشخیص داده شدند. مردانی که شناخته می شدند بیماری متاستاتیک مبتلا به بیماری متاستاتیک هستند ، همانطور که مردانی با سطح PSA اولیه بالاتر از 50 نانوگرم در میلی لیتر بودند ، زیرا زیرااین جمعیت احتمال ابتلا به بیماری سیستمیک (اضافی پروستات یا متاستاتیک) را دارد. مقادیر PSA از سوابق سرپایی واقع در دفاتر ارولوژی بلکه از سوابق سرپایی در دفاتر انکولوژیست های پرتونگاری ، انکولوژیست های پزشکی و رجیستری تومور کانکتیکات و همچنین سوابق بستری ثبت شد. جزئیات بیشتر در آلبرتسن و همکاران موجود است.(22). ما تجزیه و تحلیل خود را بر روی مردانی که تحت درمان با رادیوتراپی قرار گرفته اند ، پایه گذاری کردیم و هر سری PSA را نیاز داشتیم که حداقل یک اندازه گیری PSA پایه و دو اندازه گیری PSA بعدی داشته باشد. در برخی موارد ، مردان می توانند یک درمان بعدی ، معمولاً به صورت هورمون ها دریافت کنند. ما هر اندازه گیری PSA را که به دنبال درمان هورمونی انجام شده است ، حذف کردیم.

در مجموع 470 سری شرایط ما را برآورده کرده و در تجزیه و تحلیل ما قرار گرفتند. کوتاهترین و طولانی ترین سری به ترتیب سه و 36 اندازه گیری داشت. به طور متوسط نه اندازه گیری PSA وجود داشت و میانگین زمان پیگیری 5. 7 سال بود.

پس از رادیوتراپی ، سطح PSA کاهش می یابد و سپس دوباره با نرخ متغیر در افراد شروع می شود ، اگرچه نرخ ها در مردان ثابت هستند و نزدیک به الگوهای نمایی قبل و بعد از نادر (23 ، 24). به همین دلیل ، معمولاً یک تغییر لگاریتم برای به دست آوردن یک الگوی خطی پراکنده اعمال می شود. علاوه بر این ، اگر کسی از تبدیل لگاریتم Base 2 استفاده کند ، سپس log postnadir₂نرخ رشد PSA معادل تعداد دوبل های PSA در سال است و متقابل آن با زمان دو برابر PSA مطابقت دارد ، متغیر مورد علاقه خاص پزشکان.

شکل 1 سریال PSA Postradiotherapy را به مرور زمان برای چهار مرد نشان می دهد ، که روی سیاهه ترسیم شده است₂مقیاسمحور زمان (X) با شروع درمان شروع می شود. ما از ورود به سیستم استفاده می کنیم₂PSA برای تعریف لگاریتم به پایه 2 غلظت PSA. توجه داشته باشید که شکل دو طرفه معمولی این سریال: پس از شروع درمان ، سطح به مقداری مقدار نادر کاهش می یابد و سپس دوباره افزایش می یابد ، با تغییرات مهم در نرخ های درون و بین سری. علاوه بر این تنوع ، تجزیه و تحلیل داده های پس از پس از آن باید وجود یک تغییر ناگهانی در غلظت PSA را به خود اختصاص دهد. اگر رادیوتراپی موفقیت آمیز باشد ، سطح PSA به یک نادر می رسد و پایین می ماند یا احتمالاً خیلی آهسته افزایش می یابد. افزایش تندتر پایدار معمولاً نشانگر خرابی درمان است. با توجه به ویژگی های فوق ، یک مدل تغییر سلسله مراتبی بیزی به ویژه برای تجزیه و تحلیل داده های ما مناسب است.

شکل 1.

برای چهار مرد (سری A-D) ، ورود به سیستم₂غلظت PSA به مرور زمان از شروع رادیوتراپی. PSA ، آنتی ژن اختصاصی پروستات.

یک مدل تغییر سلسله مراتبی بیزی

به طور متوسط ، مردانی که یک درمان ثانویه دریافت می کنند ، خیلی زودتر ، با سرعت رشد PSA بعد از نامیر PSA ، خیلی زودتر به PSA نادیر خود می رسند. به همین دلیل ، ما مردان را با توجه به اینکه آیا آنها یک درمان هورمونی بعدی دریافت کرده اند ، به دو زیر گروه تقسیم کردیم. این بخش به ما این امکان را داد تا دو زیر گروه نسبتاً همگن را بدست آوریم و متناسب با مدل خود را ساده کنیم.

شکل 2 نمایه PSA نمونه اولیه را که روی سیاهه ترسیم شده است نشان می دهد₂مقیاس برای یک مرد خاص من. ما توسط α بیان می کنیم_من, β_{1 من}, β_{2 من}، و τ_منسیاههها₂PSA نادر ؛سیاههها₂نرخ کاهش PSA قبل از PSA نادر (شیب خط اول) ؛ورود به سیستم Postnadir₂نرخ رشد PSA (شیب خط دوم) ؛و به ترتیب تغییر نقطه (یا مکان نادر در زمان پیگیری). سیاههها₂مقیاس تخمین مستقیم از زمان PSA را دو برابر می کند PSA DT_i، که به سادگی متقابل ورود به سیستم Postnadir است₂نرخ رشد PSA:

شکل 2.

مدل خطی piecewise فردی ، با چهار پارامتر جداگانه. PSA ، آنتی ژن اختصاصی پروستات.

ما از یک مدل ChangePoint با سه سطح سلسله مراتبی استفاده کردیم تا حضور یک نقطه تغییر تصادفی و همچنین تغییرات گسترده بین افراد در مسیرهای PSA را به خود اختصاص دهیم (25). این مدل به طور کامل در Bellera و همکاران شرح داده شده است.(26). در سطح اول ، هر یک از افراد₂مشخصات PSA مانند شکل 2 مدل شده است₂PSA_IJغلظت PSA در ورود به سیستم باشد₂مقیاس برای اندازه گیری j برای مرد اول. ما فرض کردیم که ورود به سیستم₂PSA_IJبه طور معمول توزیع می شوند ، با مقدار مورد انتظار μ_IJو واریانس σ_IJ2:

جایی که

مدل ما شامل یکی دیگر از ویژگی های داده های PSA است که در مطالعات PSA PSTRADIOTHERAPY قبلی به حساب نیامده است (16 ، 17). ما تنوع PSA σ را بیان کردیم_IJ2 به عنوان تابعی از غلظت PSA زیرا ضرایب بین المللی تغییر در سطح PSA پایین تر بزرگتر است (10 ، 11). ما لگاریتم دقت را به عنوان یک تابع خطی ورود به سیستم مدل کردیم₂سطح PSA: بنابراین ، واریانس توسط

جایی که μ_IJتوسط معادله 2 داده شده است.

ما فرض کردیم که پارامترهای فردی ، α_من, β_{1 من}, β_{2 من}، و τ_من، پیش از این هم در درون و هم بین افراد ناشناخته بودند ، اگرچه از طریق عملکرد احتمال ارتباط دارند. مدل کامل توزیع های زیر را فرض می کند (برای جزئیات بیشتر ، به Bellera و همکاران (26) مراجعه کنید:

سرانجام ، توزیع قبلی نقطه تغییر توزیع یکنواخت مداوم بود. دامنه با توجه به دانش بیولوژیکی قبلی و بسته به زیر گروه مردان انتخاب شد. درمان ثانویه معمولاً هنگامی آغاز می شود که گمان می شود رادیوتراپی شکست خورده است ، که توسط یک الگوی PSA در حال افزایش شروع شده در 2-3 سال اول پس از رادیوتراپی نشان داده شده است. بنابراین ما طیف وسیعی از 5 سال را برای این زیر گروه انتخاب کردیم ، τ_من∼ U (0 ، 5). بیشتر مردانی که درمان ثانویه دریافت نمی کنند ، به طور کلی کسانی هستند که رادیوتراپی برای آنها موفق است. در چنین مواردی ، PSA هنوز توسط سلولهای سالم پروستات باقی مانده تولید می شود ، اگرچه در مقادیر بسیار کمی. بنابراین ، غلظت PSA برای این مردان بعداً شروع به افزایش می کند و با سرعت بسیار کند. به همین دلیل ، ما توزیع یکنواخت با دامنه 10 ساله برای این زیر گروه را انتخاب کردیم: τ_من∼ U (0 ، 10).

تخمین در WinBugs ، یک بسته نرم افزاری آماری که از زنجیره مارکوف مونت کارلو (MCMC) برای تولید نمونه های تصادفی از توزیع خلفی مربوطه استفاده می کند ، اجرا شد. جزئیات بیشتر در مورد فرآیند اجرای ، تجزیه و تحلیل حساسیت و استراتژی بررسی مدل در Bellera و همکاران ارائه شده است.(26).

تولید سری PSA واقع گرایانه شبیه سازی شده

در بخش قبلی این مقاله ، ما مسیر واقعی PSA را از جمله زمان دو برابر شدن PSA واقعی برای هر مرد در گروه تخمین زده ایم. در این بخش ، ما سری PSA واقع گرایانه ، یعنی سری PSA فردی را که معمولاً مشاهده می شود شبیه سازی می کنیم. برای اینکه این سری های شبیه سازی شده بیشترین شکل از منحنی های PSA PSTRADIOTHERAPY معمولی را داشته باشند ، ما روند شبیه سازی خود را بر روی گروه 470 مرد پایه گذاری کردیم. ما از پیش بینی های فردی ارائه شده توسط هر تکرار MCMC به دست آمده در هنگام قرار دادن مدل سلسله مراتبی خود استفاده کردیم و سپس یک مقدار واقع گرایانه از تنوع را اضافه کردیم ، که نشان دهنده تنوع PSA معمولی است که در تنظیمات واقعی مشاهده می شود.

پس از همگرایی ، هر تکرار فرآیند MCMC یک کوارتت تخمین را برای هر مرد من ایجاد می کند. بنابراین ، در هر تکرار MCMC ، غلظت PSA واقعی انسان من ، در هر نقطه j ، توسط

علاوه بر این ، برآورد واریانس ،₁وت₂، همچنین تولید شدند. بنابراین ، برای یک گزارش واقعی تخمین زده شده₂غلظت PSA ، واریانس تخمین زده شده توسط

با استفاده از این تخمین ها ، ما یک سیاهه واقع بینانه ایجاد کردیم₂سری PSA. ما ابتدا تعداد اندازه گیری ها ، j را انتخاب کردیم ، و در نتیجه زمان آنها ، t_ij، با مشخص کردن مدت پیگیری و فراوانی اندازه گیری ها. برای هر مردی که من ، در هر نقطه t_ij، سپس ما یک سیاهه واقع بینانه ایجاد کردیم₂غلظت PSA ، ورود به سیستم₂PSA_IJ، با ترسیم یک مقدار از توزیع عادی با محوریت غلظت واقعی تخمین زده شده:

غلظت واقعی مورد انتظار و واریانس به ترتیب توسط معادلات 4 و 5 داده شد. بنابراین ، یک تکرار MCMC یک گزارش واقع گرایانه ارائه داد₂سری PSA برای هر مرد.

برای داشتن مجموعه ای از تحقق مستقل از سری PSA یک مرد (یعنی چندین سری PSA واقع گرایانه) ، ما با استفاده از چندین تکرار MCMC ، همان روند را تکرار کردیم. به یاد بیاورید که ، پس از همگرایی ، ما 10،000 تکرار اضافی برای هر یک از این سه زنجیره اجرا کردیم. از این موارد ، ما بیش از 2500 تکرار در هر زنجیره را حفظ کردیم. برای اطمینان از استقلال ، ما فقط آن توالی های تولید شده در هر 50 سال تکرار را حفظ کردیم. این فاصله محافظه کارتر از فاکتور وابستگی است که توسط روش RAFTERY و LEWIS پیشنهاد شده است (28). بنابراین ، هر زنجیره 50 (2500/50) مجموعه تقریباً مستقل از تخمین ها را برای هر مرد ارائه می داد. از آنجا که ما از سه زنجیره استفاده کردیم ، در مجموع 3 × 50 = 150 کوارتت مستقل و در نتیجه 150 گزارش واقعی تخمین زده می شود₂پروفایل های PSA ، برای هر مرد در دسترس بود و به ما این امکان را می داد تا در کل 470 × 150 = 70،500 سری PSA واقع گرایانه شبیه سازی کنیم.

هر مرد در این گروه یک زمان برآورد شده PSA را دو برابر و چندین سری PSA واقع بینانه ارائه می داد. به عنوان یک تصویر ، شکل 3 را در نظر بگیرید. ما میانگین تخمین زده شده مسیر PSA (خط جامد) را به همراه دو (از 150) شبیه سازی شده واقعی برای چهار مرد ارائه شده در شکل 1 نشان داده ایم. زمان تخمین زده شده PSA دو برابر برای سری A و B کوتاه تر بوداز 10 سال برای سری C و D. جالب است که توجه داشته باشید که ، برای سری B ، یکی از سری های تولید شده ، قانون Astro (مثلث ها) را راضی می کند ، در حالی که سری دیگر (محافل) انجام نداد. سرانجام ، توجه داشته باشید که ، اگرچه سری شبیه سازی شده و میانگین پروفایل PSA تمایل به همپوشانی برای سری A ، C و D دارند ، اما این مورد برای سری B وجود ندارد. این تفاوت با این واقعیت توضیح داده شده است که ، برای سری B ، فقط چهارمشاهدات PSA در دسترس بود. با توجه به ساختار سلسله مراتبی مدل ، تخمین میانگین مشخصات تا حد زیادی تحت تأثیر پارامترهای جمعیت سلسله مراتبی تخمین زده شده است.

شکل 3.

گزارش واقعی تخمین زده می شود₂مسیرهای PSA (خط جامد) با دو سیاهه واقع بینانه شبیه سازی شده₂سری PSA (حلقه ها و مثلث ها) برای چهار مرد (سری A-D). PSA ، آنتی ژن اختصاصی پروستات. زمان تخمین زده شده PSA دو برابر برای سری A و B کوتاهتر بود و برای سری C و D. بیش از 10 سال بیش از 10 سال بود

حساسیت و ویژگی قانون افزایش متوالی

حساسیت و ویژگی با مقایسه سری واقع گرایانه تولید شده با مشخصات PSA واقعی مرتبط با آن برآورد شد. از آنجا که ما علاقه مند بودیم ارزیابی کنیم که آیا قانون Astro به اندازه کافی غلظت PSA را تشخیص می دهد ، ما از زمان دو برابر شدن PSA واقعی به عنوان قانون "استاندارد طلا" استفاده کردیم.

ما ابتدا مسیرهای PSA واقع گرایانه شبیه سازی شده را با توجه به زمان دو برابر شدن PSA واقعی آنها طبقه بندی کردیم: کمتر از 1 سال ، 1-2 سال ، 2-5 سال ، 5-10 سال ، بیش از 10 سال و بی نهایت. ما حساسیت و مستقل را برای چهار زیر گروه سری بسته به زمان دو برابر شدن PSA واقعی (کمتر از 1 سال ، 1-2 سال ، 2-5 سال ، 5-10 سال) تخمین زده ایم.(برای اطلاعات بیشتر در مورد فرآیند طبقه بندی به جداول 1-3 مراجعه کنید.) در هر زیر گروه ، ما حساسیت معیار Astro را به عنوان نسبت سری های واقع گرایانه شبیه سازی شده با سه افزایش PSA متوالی تخمین زدیم.

میز 1.

توزیع 470 گزارش واقعی تخمین زده شده₂PSA * نرخ رشد

PSA ، آنتی ژن اختصاصی پروستات.